Экансия в таблетках — инструкция по применению

Инструкция по применению экансии в таблетках, описание действия препарата, показания к применению таблеток экансии, взаимодействие с другими лекарствами, применение экансии (таблетки) при беременности. Инструкции:
Торговое название: Экансия®
Международное название: Капецитабин
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг, 500 мг
Показания к применению:
Атс классификация:
L Антинеопластические и иммуномодулирующие средства
L01 Антинеопластические средства
L01B Антиметаболиты
L01B C Структурные аналоги пиримидина
Фарм. группа:
Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Пиримидиновые аналоги. Капецитабин. Код АТХ L01ВC06
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:
3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия продажи: По рецепту
Описание:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-персикового цвета, продолговатой формы, двояковыпуклые, с маркировкой «150» на одной стороне и гладкие на другой стороне (для дозировки 150 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой персикового цвета, продолговатой формы, двояковыпуклые, с маркировкой «500» на одной стороне и гладкие на другой стороне (для дозировки 500 мг).

Состав экансии в таблетках

Одна таблетка содержит
Бір таблетканың құрамында

Активное вещество экансии

капецитабин 150 мг или 500 мг
150 мг немесе 500 мг капецитабин

Вспомогательные вещества в экансии

лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая (РН-101), натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (Е-5), магния стеарат, состав оболочки: гипромеллоза (6cps), тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172)
сусыз лактоза, микрокристалды целлюлоза (РН-101), натрий кроскармеллозасы, гипромеллоза (Е-5), магний стеараты, қабықтың құрамы: гипромеллоза (6cps), тальк, титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е172), темірдің сары тотығы (Е172)

Показания к применению таблеток экансии

Рак молочной железы
  • в комбинации с доцетакселом применяется для лечения больных с местно распространенным или с метастазирующим раком молочной железы (РМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины
  • в виде монотерапии для лечения больных с местно распространенным или метастазирующим РМЖ (мРМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклины, или тех, кому противопоказаны антрациклины
Колоректальный рак
  • в качестве адъювантного лечения больных колоректальным раком (КРР)
  • в монотерапии и в составе комбинированной терапии для лечения больных метастазирующим колоректальным раком
Рак желудка
  • для лечения больных распространенным раком желудка в качестве терапии первой линии
Сүт безінің обыры
  • антрациклиндер қосылған химиотерапия тиімсіздігінен кейін жергілікті таралған немесе метастаздалатын сүт безі обырымен (СБО) науқастарды емдеу үшін доцетакселмен біріктіріліп қолданылады
  • таксандар мен антрациклиндер қосылған химиотерапия тиімсіздігінен кейін немесе антрациклиндер қарсы көрсетілімді болғандарда жергілікті таралған немесе метастаздалатын СБО (мСБО) емдеу үшін монотерапия түрінде
Колоректальді обыр
  • колоректальді обырмен (КРО) науқастарды емдеу үшін адъюванттық ем ретінде
  • метастаздалатын колоректальді обырмен науқастарды емдеу үшін монотерапияда және біріктірілген ем құрамында
Асқазан обыры
  • асқазанның жайылған обырымен науқастарды емдеу үшін бірінші желілі ем ретінде

Противопоказания экансии в таблетках

  • гиперчувствительность к капецитабину или другим компонентам препарата
  • гиперчувствительность к фторурацилу или серьезные и непредвиденные реакции на терапию фторопиримидинами
  • дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)
  • одновременный прием с соривудином или его химическими аналогами, например, бривудином
  • тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин).
Если существуют противопоказания к любому другому препарату комбинированной схемы терапии, то этот препарат нельзя применять.
  • капецитабинге немесе препараттың басқа компоненттеріне аса жоғары сезімталдық
  • фторурацилге аса жоғары сезімталдық немесе фторопиримидиндермен емдеуге күрделі және күтпеген реакциялар
  • дигидропиримидиндегидрогеназа тапшылығы (ДПТ)
  • соривудинмен немесе оның химиялық аналогтарымен, мысалы, бривудинмен бір мезгілде қабылдау
  • бүйректің ауыр жеткіліксіздігі (КК 30 мл/минуттан төмен).
Егер біріктірілген емдеу сызбасының кез-келген басқа препаратына қарсы көрсетілімдер болса, онда бұл препаратты қолдануға болмайды.

Побочные действия таблеток экансии

Очень часто (> 10%)
  • синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, дерматит
  • диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе
  • анорексия
  • утомляемость, летаргия
Часто (>5%, <10%)
  • сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи
  • запоры, боль в эпигастрии, диспепсия, гипербилирубинемия
  • парестезия, расстройства вкусовых ощущуений, головная боль, головокружение
  • повышенное слезотечение, конъюнктивит
  • повышение температуры тела, слабость, астения
Нечасто (<5%)
  • зуд, локализованная эксфолиация, гиперпигментация кожи, поражения ногтей, реакции фоточувствительности, радиационный синдром отмены
  • боль в спине, боль в мышцах, боль в суставах
  • кашель, одышка
  • отеки нижних конечностей, боль в области сердца, включая стенокардию, кардиомиопатию, инфаркт/ишемию миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, предсердная аритмия, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы
  • сухость во рту, метеоризм, воспаление/изъязвление слизистых (эзофагиты, гастриты, дуодениты, колиты, кровотечения)
  • печеночная недостаточность, холестатический гепатит
  • бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, церебральные расстройства: атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации, депрессия
  • подавление костного мозга: анемия, панцитопения
  • инфекции как следствие подавления костного мозга, расстройства иммунной системы, разрывы слизистых оболочек в результате местных или системных проявлений инфекций (включая бактериальной, вирусной и грибковой этиологии), сепсис
Очень редко (<1/10, 000)
  • тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз
Комбнированная терапия с Экансией®

Очень часто (> 10%)
  • алопеция, нарушения структуры ногтей
  • боль в суставах, боль в мышцах, боль в конечностях
  • дизестезия глотки, сухость в горле
  • тромбоз/эмболия сосудов, гипертензия, отеки нижних конечностей
  • снижение аппетита
  • периферическая сенсорная нейропатия, нейропатия периферических нервов, расстройства вкусовых ощущений, дизестезия, головная боль
  • повышенное слезотечение
  • нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения
  • повышение температуры тела, астения, слабость
Часто (>5%, <10%)
  • боли в спине
  • носовые кровотечения, нарушение голоса, насморк
  • сухость во рту
  • гипокалиемия
  • снижение массы тела
  • бессонница, гипэстезия
  • инфекции, кандидоз слизистой оболочки полости рта
  • лихорадка
Реакции гиперчувствительности встречались с частотой 2%, инфаркт миокарда и стенокардия – с частотой 3% при лечении Экансией® в комбинации с другими химиопрепаратами.
Өте жиі (> 10%)
  • алақан-табан эритродизестезиясы синдромы, дерматит
  • диарея, жүрек айнуы, құсу, стоматит, іштің ауыруы
  • анорексия
  • қажығыштық, летаргия
Жиі (>5%, <10%)
  • бөртпе, алопеция, эритема, терінің құрғауы
  • іштің қатуы, эпигастрийдің ауыруы, диспепсия, гипербилирубинемия
  • парестезия, дәм сезу бұқзылыстары, бас ауыруы, бас айналуы,
  • көзден қатты жас парлауы, конъюнктивит
  • дене температурасының жоғарылауы, әлсіздік, астения
Жиі емес (<5%)
  • қышыну, оқшау эксфолиация, терінің гиперпигментациясы, тырнақтардың зақымдануы, фотосезімталдық реакциясы, радиациялық тоқтату синдромы
  • арқаның ауыруы, бұлшықеттердің, буындардың ауыруы
  • жөтел, ентігу
  • аяқтардың ісінуі, стенокардияны, кардиомиопатияны, миокард инфарктісін/ишемиясын қоса, жүрек тұсының ауыруы, жүрек жеткіліксіздігі, кенеттен болатын өлім, тахикардия, жүрекшелердің фибрилляциясын қоса, жүрекшелік аритмия, қарыншалық экстрасистолалар
  • ауыздың құрғауы, метеоризм, шырышты қабықтардың қабынуы /ойық жаралануы (эзофагиттер, гастриттер, дуодениттер, колиттер, қан кетулер)
  • бауыр жеткіліксіздігі, холестаздық гепатит
  • ұйқысыздық, сананың шатасуы, энцефалопатия, церебральді бұзылыстар: атаксия, дизартрия, тепе-теңдік пен қимыл-қозғалыс үйлесімінің бұзылуы, депрессия
  • сүйек кемігінің бәсеңдеуі: анемия, панцитопения
  • сүйек кемігінің бәсеңдеуінің салдары ретіндегі жұқпалар, иммундық жүйе бұзылыстары, жергілікті немесе жүйелі жұқпа (шығу тегі бактериялық, вирустық және зеңдік жұқпаларды қоса) көріністерінің нәтижесінде шырышты қабықтардың жарылуы, сепсис
Өте сирек (<1/10, 000)
  • Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермальді некролиз сияқты ауыр тері реакциялары
Экансиямен® біріктіріп емдеу

Өте жиі (> 10%)
  • алопеция, тырнақ құрылымының бұзылулары
  • буындардың, бұлшықеттердің, аяқ-қолдардың ауыруы
  • жұтқыншақ дизестезиясы, тамақтың құрғауы
  • қантамырлар тромбозы/эмболиясы, гипертензия, аяқтардың ісінуі
  • тәбеттің төмендеуі
  • шеткергі сенсорлық нейропатия, шеткергі жүйкелердің нейропатиясы, дәм сезу бұзылыстары, дизестезия, бас ауыруы
  • көзден қатты жас парлау
  • нейтропения, анемия, фебрильді нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения
  • дене температурасының жоғарылауы, астения, әлсіздік
Жиі (>5%, <10%)
  • арқаның ауыруы
  • мұрыннан қан кету, дауыстың өзгеруі, тұмаурату
  • ауыздың құрғауы
  • гипокалиемия
  • дене салмағының төмендеуі
  • ұйқысыздық, гипэстезия
  • жұқпалар, ауыз қуысының шырышты қабығының кандидозы
  • қызба
Экансиямен® басқа химиопрепараттармен біріктіріп емдегенде аса жоғары сезімталдық реакциялары 2% жиілікпен, миокард инфарктісі мен стенокардия – 3% жиілікпен кездескен.

Особые указания к применению

Пациенты, принимающие капецитабин, нуждаются в тщательном наблюдении на предмет выявления признаков токсичности. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют отмены лечения, но при этом может потребоваться снижение дозы.

Диарея
Капецитабин может вызывать диарею, иногда тяжелой степени. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, в случае дегидратации произвести заместительную терапию по восстановлению водного и электролитного баланса. Как можно раньше назначить соответствующие медикаменты (лоперамид). Если необходимо, снизить дозу.

Дегидратация
Следует предупреждать обезвоживание, или проводить лечение как можно раньше, в случае возникновения. Больные с анорексией, астенией, тошнотой и рвотой или диареей больше подвержены дегидратации. Прием капецитабина надо немедленно приостановить при обезвоживании 2 степени (или выше). До тех пор, пока не восстановлен водный баланс и не устранены любые причины тромбообразования, лечение не следует возобновлять. При необходимости скорригировать дозу относительно побочных явлений, связанных с повышением свертываемости крови.

Кардиотоксичность
Спектр кардиотоксичности капецитабина аналогичен другим фторпиримидинам. Он включает изменения на ЭКГ, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца и сердечную недостаточность. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, с ишемической болезнью сердца в анамнезе. У пациентов со значительными сердечными заболеваниями, аритмией и стенокардией необходимо соблюдать предосторожность при лечении капецитабином.

Ладонно-подошвенный синдром

Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития от 11 до 360 дней, в среднем 79 дней.

1 степень синдрома проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом, который не нарушает повседневную активность пациента.

2 степень синдрома проявляется болезненным покраснением и отеком кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.

3 степень синдрома характеризуется влажной десквамацией, изъязвлением, образованием пузырей и резкими болями в кистях и/или стопах, вызывающими сильный дискомфорт у пациента, при котором невозможны любые виды повседневной активности.

При развитии ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени применение капецитабина нужно приостановить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при исходной 3 степени синдрома последующие дозы капецитабина нужно уменьшить. При комбинации капецитабина с цисплатином, в случае развития ладонно-подошвенного синдрома, не рекомендуется назначение витамина В6 (пиридоксина) для его симптоматического лечения или профилактики, так как это может повлиять на эффективность цисплатина.

Почечная недостаточность
Врачи должны соблюдать осторожность при назначении капецитабина пациентам с нарушением функции почек. Опыт применения 5-ФУ показывает, что связанные с лечением нежелательные реакции 3 и 4 степени чаще возникают у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК 30-50- мл/мин).

Печеночная недостаточность
Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении при лечении капецитабином. Влияние нарушений функции печени, не связанных с метастазами рака в печень, или тяжелой печеночной недостаточности на фармакодинамику капецитабина не известно. При лечении Экансией® может повышаться уровень билирубина в крови. Если уровень билирубина более, чем в 3 раза, а активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более, чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы, прием Экансии® следует прекратить. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Тяжелые кожные реакции
Экансия® может вызвать серьезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Прием Экансии® следует прекратить у пациентов, которые испытывают тяжелые кожные реакции во время лечения.

Важная информация о вспомогательных веществах
Так как в составе препарата содержится лактоза безводная, пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Lappа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Беременность
Если капецитабин применяют во время беременности, или пациентка забеременела во время приема препарата, больную надо проинформировать о потенциальной опасности для плода. Женщины детородного возраста должны предохраняться от беременности во время лечения Экансией®.

Период лактации
Во время лечения капецитабином кормление грудью следует прекратить.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять трнспортным средством и потенциально опасными механизмами
Следует учитывать возможность развития побочных эффектов, которые могут нарушить способность выполнения работ, требующих концентрации внимания и скорости психомоторной реакции.
Капецитабинді қабылдап жүрген емделушілер уыттылық белгілерінің анықталуына қатысты мұқият қадағадауды қажет етеді. Жағымсыз құбылыстардың көпшілігі қайтымды және емдеуді тоқтатуды қажет етпейді, бірақ бұл кезде дозасын төмендету қажет болуы мүмкін.

Диарея
Капецитабин кейде ауыр дәрежелі диареяны туғызуы мүмкін. Ауыр диареямен науқастарды мұқият қадағалау керек, дегидратация жағдайында су және электролиттік теңгерімді қалпына келтіру үшін орынбасушы ем жүргізу керек. Сәйкесінше дәрі-дәрмектерді (лоперамид) мүмкіндігінше ертерек тағайындау керек. Егер қажет болса, дозасын төмендету қажет.

Дегидратация
Сусызданудың алдын алу, немесе туындаған жағдайда мүмкіндігінше ертерек ем жүргізу керек. Анорексиямен, астениямен, жүрек айнуымен немесе құсумен немесе диареямен науқастар дегидратацияға көбірек ұшырайды. Капецитабинді қабылдауды 2 дәрежелі (немесе одан жоғары) сусыздану кезінде дереу тоқтату керек. Су теңгерімі қалпына келмейінше және тромб түзілуінің кез-келген себебі жойылмайынша, емдеуді қайта бастамаған дұрыс. Қажет болса дозасын қан ұйығыштығының жоғарылауымен байланысты жағымсыз құбылыстарға қатысты түзеу керек.

Кардиоуыттылығы
Капецитабиннің кардиоуыттылық дәрежесі басқа фторпиримидиндерге ұқсас. Оған ЭКГ-дағы өзгерістер, миокард инфарктісі, стенокардия, аритмиялар, жүректің тоқтап қалуы және жүрек жеткіліксіздігі кіреді. Бұл жағымсыз құбылыстар сыртартқысында жүректің ишемиялық ауруы бар емделушілерге көбірек тән. Елеулі жүрек аурулары, аритмиясы және стенокардиясы бар емделушілерде капецитабинмен емдеуде сақтық таныту қажет.

Алақан-табан синдромы

Терідегі уыттылығының көрінісі ауырлығы 1-3 дәрежелі алақан-табан синдромының дамуы болып табылады (синонимдері: алақан-табан эритродизестезиясы немесе химиотерапиядан туындаған акральдік эритема). Дамуға дейінгі уақыты 11-ден 360 күнге дейін, орташа алғанда 79 күн.

Синдромның 1 дәрежесі ұюмен, дизестезиялармен және парестезиялармен, алақандардың және/немесе табандардың шаншуымен немесе қызаруымен, емделушінің күнделікті белсенділігіне нұқсан келтірмейтін жайсыздықпен көрініс береді.

Синдромның 2 дәрежесі саусақтардың және/немесе табандардың ауырсынумен жүретін қызаруымен және ісінуімен көрініс береді, және бұл симптомдардан туындайтын жайсыздық емделушінің күнделікті белсенділігіне нұқсан келтіреді.

Синдромның 3 дәрежесі ылғал десквамациямен, ойық жараланумен, күлдіреуіктердің түзілуімен және емделушіде қатты жайсыздық тудыратын саусақтардың және/немесе табандардың қатты ауыруымен сипатталады, бұндай кезде күнделікті белсенділіктің кез-келген түрі мүмкін болмай қалады.

2 немесе 3 дәрежелі алақан-табан синдромы дамыса капецитабинді қолдануды симптомдары жоғалғанша немес олар 1 дәрежеліге дейін азайғанша тоқтата тұру керек; синдромның бастапқы 3 дәрежесі кезінде капецитабиннің келесі дозаларын азайту керек. Капецитабинді цисплатинмен біріктіргенде, алақан-табан синдромы дамыған жағдайда, оны белгілеріне қарай емдеу немесе алдын алу үшін В6 витаминін (пиридоксинді) тағайындау ұсынылмайды, өйткені бұл цисплатиннің тиімділігіне әсер етуі мүмкін.

Бүйрек жеткіліксіздігі
Дәрігерлер капецитабинді бүйрек функциясы бұзылған емделушілерге тағайындағанда сақ болуы тиіс. 5-ФУ қолдану тәжірибесі, емдеумен байланысты 3 және 4 дәрежелі жағымсыз реакциялар көбінесе орташа дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі бар (КК 30-50 мл/мин) емделушілерде туындайтынын көрсеткен.

Бауыр жеткіліксіздігі
Бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілер капецитабинмен емдеуде мұқият қадағалауды қажет етеді. Бауырдағы обыр метастаздарымен байланыссыз бауыр функциясы бұзылуларының немесе бауырдың ауыр жеткіліксіздігінің капецитабин фармакодинамикасына әсері белгісіз. Экансиямен® емдеу кезінде қандағы билирубин деңгейі жоғарылауы мүмкін. Егер билирубин деңгейі 3 еседен артық жоғары болса, бауыр аминотрансферазаларының белсенділігі (АЛТ, АСТ) жоғарғы қалып шегінен 2,5 еседен артық болса, Экансияны® қабылдауды тоқтату керек. Оны билирубин деңгейі мен бауыр трансаминазаларының белсенділігі көрсетілген шектерден төмендеген кезде қайта жаңғыртуға болады.

Ауыр тері реакциялары
Экансия® Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермальді некролиз сияқты күрделі тері реакцияларын туғызуы мүмкін. Емдеу кезінде ауыр тері реакцияларын бастан өткеретін емделушілерде Экансияны® қабылдауды тоқтату керек.

Қосымша заттары туралы маңызды ақпарат
Препараттың құрамында сусыз лактоза болғандықтан, сирек тұқым қуалайтын галактозаны көтере алмаушылығы, Lappа лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар емделушілер бұл препаратты қабылдамауы тиіс.

Жүктілік
Егер капецитабин жүктілік кезінде қолданылса немесе емделуші әйел препаратты қабылдап жүрген кезде жүкті болып қалса, науқасты ұрық үшін қауіпті екендігінен хабардар ету керек. Бала көтеретін жастағы әйелдер Экансиямен® емдеу кезінде жүктіліктен сақтануы тиіс.

Лактация кезеңі
Капецитабинмен емдеу кезінде бала емізуді тоқтату керек.

Дәрілік заттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Жоғары зейін шоғырландыру мен психомоторлық реакция жылдамдығын қажет ететін жұмыстарды орындау қабілетін бұзуы мүмкін жағымсыз әсерлерінің даму мүмкіндігін ескеру керек.

Дозировка и способ применения

Стандартная дозировка
Таблетки Экансия® принимают внутрь, через 30 минут после еды, запивая водой.

Монотерапия

Рекомендованная доза Экансии® для монотерапии составляет 2500 мг/м2 в сутки, разделенная на 2 приема по 1250 мг/м2 утром и вечером в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней.

В комбинации с доцетакселом Экансию® назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2 в виде часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Премедикация проводится в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела перед введением доцетаксела с Экансией®.

В комбинации с цисплатином Экансия® назначается в дозе 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Цисплатин вводят в дозе 80 мг/м2 в 1-й день цикла в виде 2-часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Первая доза Экансии® принимается вечером 1-го дня, и последняя – утром 15-го дня цикла.

Премедикацию для поддержания адекватного уровня гидратации и антиэметическую профилактику проводят в соответствии с инструкцией по применению цисплатина до начала введения в комбинации с Экансией®.

В комбинации с иринотеканом рекомендуемая начальная доза Экансии® составляет 800 мг/м2 два раза в день в течение 14 дней с последующим перерывом 7 дней. Иринотекан вводят в дозе 200 мг/м2 в 1-й день цикла.

В комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом Экансия® назначается в дозе 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Первая доза Экансии® принимается вечером 1-го дня, и последняя – утром 15-го дня. Бевацизумаб вводят 1 раз в 3 недели, в 1-й день 3-недельного цикла в дозе 7,5 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии на протяжении 30-90 минут, затем вводят оксалиплатин в дозе 130 мг/м2 поверхности тела в виде 2-часовой внутривенной инфузии. Премедикацию для поддержания адекватного уровня гидратации и антиэметическую профилактику проводят в соответствии с инструкцией по применению оксалиплатина до начала введения в комбинации с Экансией®.

Дозу Экансии® рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела. Ниже приведенные таблицы 1 и 2 показывают стандартные и уменьшенные дозы Экансии®, рассчитанные на 1250 мг/м или 1000 мг/м2 поверхности тела.

Таблица 1. Стандартные и уменьшенные дозы капецитабина, рассчитанные на 1250 мг/м2 поверхности тела

Таблица 2. Стандартные и уменьшенные дозы капецитабина, рассчитанные на 1000 мг/м2 поверхности тела

Корректировка дозы в процессе лечения

Общие правила

Явления токсичности при лечении капецитабином можно устранить при помощи симптоматической терапии и/или изменения дозы капецитабина (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если однажды пришлось уменьшить дозу капецитабина, то в последующем ее не следует повышать. В ситуациях, когда лечащий врач считает, что симптомы токсичности не представляют угрозу для жизни пациента, или их степень не тяжелая, лечение капецитабином можно возобновить в начальной дозе, не прерывая лечения.

При токсичности 1 степени корректирровать дозу не следует. При токсичности 2 и 3 степени прием капецитабина следует приостановить. После разрешения нежелательных явлений или уменьшения их выраженности до 1 степени, прием капецитабина можно возобновить в полной дозе, или скорректировав ее в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 3. При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения тяжести симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от прежней. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии (Таблица 3).

Таблица 3. Рекомендации по модификации дозы по причине токсичности.

(*) – классификация по клиническим исследованиям Канадского национального института онкологии криетриев токсичности (версия 1) или классификация по общей терминологии критериев побочных явлений Программы оценки терапии рака Национального онкологического института США (версия 3). Для подошвенно-ладонного синдрома и гипербилирубинемии см. раздел «Особые указания».

Обычная комбинированная терапия

Модификацию дозы при токсичности, которая развилась при комбинированном лечении, следует проводить в соответствии с рекомендациями в таблице 3 и инструкцией по медицинскому применению препаратов, которые использовали в комбинации с капецитабином.

В начале цикла: если необходимо задержать введение капецитабина или другого препарата химотерапевтического режима, следует задержать введение всех препаратов, входящих в схему лечения, пока состояние больного не будет удовлетворять критериям, позволяющим начать лечение капецитабином и другими препаратами выбранной комбинации.

Во время цикла: если во время проведения цикла комбинированной химиотерапии появились признаки токсичности, которые лечащий врач не связывает с капецитабином (например, нейротоксичность, ототоксичность, сенсорная нейропатия, задержка жидкости, в том числе, плевральный или перикардиальный выпот, асцит, а также кровотечение, перфорация желудка или кишечника, протеинурия, гипертнзия), то прием капецитабина следует продолжать, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с инструкцией по его применению.

Если применение других препаратов должно быть отменено по причине токсичности, то лечение капецитабином можно продолжить, когда состояние больного будет удовлетворительным, чтобы продолжать прием капецитабина.

Гематологические показатели: лечение капецитабином не следует начинать, если у больного содержание нейтрофилов менее 1,5 х 109 /л и/или содержание тромбоцитов менее 100 х 109/л. Если при внеплановом лабораторном исследовании во время курса химиотерапии обнаружена гематологическая токсичность 3 или 4 степени, прием капецитабина следует прервать.

Специальные рекомендации по дозировке

Больные с печеночной недостаточностью при метастатическом поражении печени: нет необходимости уменьшать дозу в начале лечения. Однако такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на протяжении лечения.

Почечная недостаточность: у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности в начале лечения препаратом рекомендуется уменьшение дозы до 75 % от начальной дозы в 1250мг/ м2. У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности в начале лечения препаратом не требуется уменьшение начальной дозы, если она составляет 1000 мг/ м2. У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин в начале приема препарата) корректировка дозы не требуется.

Если у пациентов появились нежелательные явления 2-4 степени, то следует принять незамедлительные меры по тщательному наблюдению за его состоянием, при необходимости – отмене лечения и дальнейшей корректировке дозы в соответствии с рекомендациями в таблице 3. Если в процессе лечения КК упал ниже 30 мл/мин., прием капецитабина следует прекратить. Рекомендации по корректровке дозы у больных с почечной недостаточностью относятся как для монотерапии капецитабином, так и для комбинированного лечения.

Пожилые: при монотерапии капецитабином нет необходимости в корректировке дозы. Однако побочные явления 3 и 4 степени тяжести, у пациентов старше 65 лет возникают чаще, по сравнению с молодыми пациентами.

При комбинированном лечении побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены капецитабина, у пожилых людей (≥ 65 лет) возникают чаще, чем у молодых. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, у пациентов старше 60 лет более высокая, по сравнению с молодыми. Поэтому лицам старше 60 лет, при комбинации капецитабина с доцетакселом, требуется снижение начальной дозы до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки). Если у пациентов в возрасте ≥60 лет, получающих лечение уменьшенной начальной дозой капецитабина в комбинации с докцетацелом, не наблюдаются признаки токсичности, доза капецитабина может быть осторожно увеличена до 1250 мг/ м2 дважды в день.

При лечении капецитабином в комбинации с иринотеканом для пациентов ≥ 65 лет рекомендуемая начальная доза должна составлять 800 мг/ м2
Стандартты дозасы
Экансия® таблеткаларын ішке, тамақтан кейін 30 минуттан соң сумен ішіп қабылдайды.

Монотерапия

Экансияның® монотерапия үшін ұсынылатын дозасы 2 апта бойы таңертең және кешке 1250 мг/м2-тан 2 қабылдауға бөлінген тәулігіне 2500 мг/м2 құрайды, артынан 7 күндік үзіліс жасалады.

Доцетакселмен біріктіріп Экансияны® 2 апта бойы тәулігіне 2 рет 1250 мг/м2 дозада тағайындайды, артынан 7 күндік үзіліс жасайды. Доцетакселді 3 аптада 1 рет бір сағаттық көктамырішілік инфузия түрінде 75 мг/м2 дозада енгізеді. Премедикация доцетакселді Экансиямен® енгізер алдында доцетакселді қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес жүргізіледі.

Цисплатинмен біріктіріліп Экансия® 1000 мг/м2 дозада 2 апта бойы тәулігіне 2 рет тағайындалады, артынан бір апталық үзіліс жасалады. Цисплатинді циклдың 1-ші күні 2 сағаттық көктамырішілік инфузия түрінде 3 аптада 1 рет 80 мг/м2 дозада енгізеді. Экансияның® алғашқы дозасы 1-ші күні кешкісін, және соңғысы – циклдың 15-ші күні таңертең қабылданады.

Премедикацияны гидратацияның талапқа сай деңгейін және антиэметикалық профилактиканы ұстап тұру үшін, Экансиямен® біріктіріп енгізу басталғанға дейін цисплатинді қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес жүргізеді.

Иринотеканмен біріктіргенде Экансияның® ұсынылатын бастапқы дозасы 14 күн бойы күніне екі рет 800 мг/м2 құрайды, артынан 7 күндік үзіліс жасалады. Иринотеканды циклдың 1-ші күні 200 мг/м2 дозада енгізеді.

Оксалиплатинмен және бевацизумабпен біріктіріліп Экансия® 2 апта бойы тәулігіне 2 рет 1000 мг/м2 дозада тағайындалады, артынан 7 күндік үзіліс жасалады. Экансияның® алғашқы дозасы 1-ші күні кешкісін, және соңғысы – 15-ші күні таңертең қабылданады. Бевацизумабты 3 аптада 1рет, 3 апталық циклдың 1-ші күні кг дене салмағына 7,5 мг дозада көктамырішілік инфузия түрінде 30-90 минут бойы енгізеді, сосын оксалиплатинді дене беткейіне 130 мг/м2 дозада 2 сағатттық көктамырішілік инфузия түрінде енгізеді. Гидратацияның талапқа сай деңгейін ұстап тұруға арналған премедикацияны және антиэметикалық профилактиканы Экансиямен® біріктіріп енгізу басталғанға дейін оксалиплатинді қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес жүргізеді.

Экансияның® дозасын дене беткейінің ауданына байланысты есептейді. Төменде келтірілген 1 және 2 кестелерде Экансияның® 1250 мг/м немесе 1000 мг/м2 дене беткейіне есептелген стандартты және азайтылған дозалары көрсетілген.

1 кесте. Капецитабиннің 1250 мг/м2 дене беткейіне есептелген стандартты және азайтылған дозалары

2 кесте. Капецитабиннің 1000 мг/м2 дене беткейіне есептелген стандартты және азайтылған дозалары

Емдеу үдерісінде дозасын түзету

Жалпы ережелер

Капецитабинмен емдеу кезіндегі уыттылық құбылыстарын белгілеріне қарай емдеудің және/немесе капецитабиннің дозасын өзгертудің көмегімен (емдеуді тоқтата отырып немесе препараттың дозасын азайта отырып) қайтаруға болады. Егер бірде капецитабиннің дозасын азайтуға тура келсе, онда келесіде оны арттырмау керек. Емдеуші дәрігер уыттылық симптомдары емделушінің өміріне қауіп төндірмейді немесе олардың дәрежесі ауыр емес деп санаған жағдайларда, капецитабинмен емдеуді бастапқы дозада, емдеуді үзбестен қайта жаңғыртуға болады.

1 дәрежелі уыттылық кезінде дозасын түзету керек емес. 2 және 3 дәрежелі уыттылық кезінде капецитабинді қабылдауды тоқтата тұру керек. Жағымсыз құбылыстар басылғаннан немесе олардың айқындығы 1 дәрежеге дейін азайғаннан кейін, капецитабинді қабылдауды толық дозасында немесе оны 3 кестеде келтірілген ұсынымдарға сәйкес түзете отырып қайта бастауға болады. 4 дәрежелі уыттылық белгілері дамыса, емдеуді тоқтату немесе симптоматикасы басылғанша немесе ауырлығы 1 дәрежеге дейін азайғанша уақытша тоқтату керек, содан кейін препаратты қолдануды бұрынғысының 50%-ын құрайтын дозада қайта жаңғыртуға болады. Егер уыттылық құбылыстарына байланысты капецитабинді бірнеше қабылдау өткізіліп алса, онда ол дозаларының орны толтырылмайды, тек жоспарлы емдеу циклдары жалғастырыла береді (3 кесте).

3 кесте. Уыттылық себебіне байланысты дозасын модификациялау жөніндегі ұсынымдар

(*) –Канада ұлттық онкология институтының клиникалық зерттеулері бойынша уыттылық криетрийлерінің жіктемесі (1 нұсқа) немесе АҚШ Ұлттық онкология институтының Обыр еміне баға беру бағдарламасының жағымсыз құбылыстар критерийлерінің жалпы терминологиясы бойынша жіктемесі (3 нұсқа). Табан-алақан синдромы мен гипербилирубинемия үшін «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз.

Әдеттегі біріктірілген ем

Біріктіріп емдеу кезінде дами бастаған уыттылығы кезінде дозасын модификациялауды 3 кестедегі ұсынымдарға және капецитабинмен біріктіріп пайдаланылған препараттарды медицинада қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес жүргізу керек.

Циклдың басында: егер капецитабинді немесе химотерапиялық режимдегі басқа препаратты енгізуді кідірте тұру қажет болса, емдеу сызбасына кіретін барлық препараттарды енгізуді науқастың жағдайы капецитабинмен және таңдалған біріктірілімдегі басқа препараттармен емдеуді бастауға мүмкіндік беретін критерийлерді қанағаттандырарлық болғанша тоқтата тұру керек.

Цикл кезінде: егер біріктірілген химиотерапия циклын жүргізу кезінде емдеуші дәрігер капецитабинмен байланысты емес деп тапқан уыттылық белгілері (мысалы, нейроуыттылық, отоуыттылық, сенсорлық нейропатия, сұйықтықтың іркілуі, соның ішінде, плевралық немесе перикардиальді жалқық, асцит, сондай-ақ қан кету, асқананның немесе ішектің тесілуі, протеинурия, гипертнзия) пайда болса, онда капецитабинді қабылдауды жалғастыра беру, ал басқа препараттың дозасын оны қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес түзету керек.

Егер басқа препараттарды қолдану уыттылық себебіне байланысты тоқтатылуы тиіс болса, онда капецитабинмен емдеуді науқастың жағдайы капецитабинді қабылдауды жалғастыру үшін қанағаттанарлық болған кезде жалғастыра беруге болады.

Гематологиялық көрсеткіштер: егер науқаста нейтрофилдер мөлшері 1,5 х 109 /л аз және/немесе тромбоциттер мөлшері 100 х 109/л аз болса, капецитабинмен емдеуді бастамау керек. Егер химиотерапия курсы кезіндегі жоспардан тыс зертханалық зерттеуде 3 немесе 4 дәрежелі гематологиялық уыттылық анықталса, капецитабинді қабылдауды тоқтату керек.

Дозалау жөніндегі арнайы ұсынымдар

Бауырдың метастаздық зақымдалуы кезіндегі бауыр жеткіліксіздігі бар науқастар: емдеудің басында дозасын азайту қажет емес. Алайда мұндай емделушілер емдеу кезеңі бойына мұқият қадағалауды қажет етеді.

Бүйрек жеткіліксіздігі: Бүйрек жеткіліксіздігінің орташа дәрежесі бар емделушілерде препаратпен емдеудің басында дозасын 1250мг/ м2бастапқы дозасынан 75 %-ға дейін азайту ұсынылады. Орташа дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде препаратпен емдеудің басында, егер ол 1000 мг/ м2 құраса, бастапқы дозасын азайту қажет емес. Жеңіл дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде (препаратты қабылдаудың басында КК 51-80 мл/мин) дозасын түзету қажет емес.

Егер емделушілерде 2-4 дәрежелі жағымсыз құбылыстар пайда болса, онда дереу оның жағдайын мұқият қадағалау шараларын қолдану керек, қажет болса – емдеуді тоқтату және ары қарай дозасын түзету 3 кестедегі ұсынымдарға сәйкес жүргізіледі. Егер емдеу үдерісінде КК 30 мл/минуттан төмен түсіп кетсе, капецитабинді қабылдауды тоқтату керек. Бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастарда дозасын түзету жөніндегі ұсынымдар капецитабинмен монотерапияға да, біріктірілген емге де қатысты.

Егде жастағылар: капецитабинмен монотерапия кезінде дозасын түзету қажет емес. Алайда ауырлығы 3 және 4 дәрежелі жағымсыз құбылыстар 65 жастан асқан емделушілерде жас емделушілерге қарағанда жиірек туындайды.

Біріктіріп емдеу кезінде капецитабинді тоқтатуды қажет ететін 3 және 4 дәрежелі жағымсыз реакциялар егде жастағыларда (≥ 65 жас) жастарға қарағанда жиірек туындайды. Егде жастағы емделушілерді мұқият қадағалау ұсынылады.

Капецитабинмен доцетакселмен біріктіріп емдеу кезінде жағымсыз 3 және 4 дәрежелі реакциялар мен емдеумен нақты байланысты қолайсыз құбылыстардың жиілігі жастармен салыстырғанда 60 жастан асқан емделушілерде анағұрлым жоғары. Сондықтан 60 жастан асқан адамдарға, капецитабинді доцетакселмен біріктіргенде, бастапқы дозасын 75%-ға дейін (тәулігіне 2 рет 950 мг/м2) төмендету қажет. Егер капецитабиннің азайтылған бастапқы дозасымен докцетацелмен біріктіріп ем қабылдап жүрген ≥60 жас шамасындағы емделушілерде уыттылық белгілері байқалмаса, капецитабиннің дозасын күніне екі қайтара 1250 мг/ м2 дейін абайлап арттыруға болады.

Капецитабинмен иринотеканмен біріктіріп емдеу кезінде ≥ 65 жас шамасындағы емделушілер үшін, ұсынылатын бастапқы доза 800 мг/ м2 құрауы тиіс.

Взаимодействие с лекарствами

При одновременном приеме капецитабина с антикоагулянтами из группы производных кумарина, такими как варфарин или фенопрокумон, отмечались изменения параметров коагуляции и/или кровотечения. Они возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала приема капецитабина. Установлено, что одновременный прием одной дозы варфарина 20 мг приводит к повышению экспозиции к варфарину (AUC) на 57% и повышению МНП (международный нормализующий показатель) на 91%. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Специальных иследований по изучению взаимодействия капецитабина и препаратов, которые метаболизируются посредством изоэнзима 2С9 цитохрома Р450, не проводилось. Поэтому совместное назначение с капецитабином требует осторожности.

При одновременном использовании капецитабина с фенитоином наблюдается повышение его концентрации в плазме крови. Механизм этого взаимодействия можно объяснить тем, что капецитабин подавляет систему изоэнзимов 2С9 цитохрома Р450. Если пациент принимает одновременно с капецитабином фенитоин, необходимо у них контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Так как все данные по безопасности и эффективности получены от участников исследования, принимавших капецитабин через 30 мин после еды, это рекомендуется и для других пациентов.

Антациды, содержащих гидроксиды алюминия и магния, незначительно повышали концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияли.

Лейковорин не влияет на фармакокинетику Экансии® и его метаболитов, что подтверждено в исследовании фармакокинетики капецитабина при одновременном приеме с лейковорином у онкологических больных. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику Экансии®, и ее токсичность может усиливаться в присутствии лейковорина.

Клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ, возникающее из-за подавления ДПД соривудином, ведет к потенциально фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому Экансию® нельзя принимать одновременно с соривудином или его химическими аналогами, такими как бривудин.

При комбинированном лечении капецитабином и оксалиплатином с бевацизумабом, или без него, не наблюдалось изменений фармакокинетики капецитабина и его метаболитов, свободной или связанной платины.

Не существует клинически значимого влияния бевацизумаба на параметры фармакокинетики капецитабина и его метаболитов.
Капецитабинді кумарин туындылары тобына жататын варфарин немесе фенопрокумон сияқты антикоагулянттармен бір мезгілде қабылдағанда, коагуляция және/немесе қан кету параметрлерінің өзгергені білінген. Олар капецитабинді қабылдау басталғаннан бірнеше күннен бірнеше айға дейінгі кезеңде туындаған. Варфариннің 20 мг бір дозасын бір мезгілде қабылдау варфариннің экспозициясының (AUC) 57%-ға жоғарылауына және ХҚК (халықаралық қалыптастырылған көрсеткіш) 91%-ға жоғарылауына алып келгені анықталған. Капецитабин мен пероральді антикоагулянттарды – кумарин туындыларын бір мезгілде қабылдап жүрген науқастарда ұю көрсеткіштерін мұқият бақылау (протромбиндік уақыт) және антикоагулянттың дозасын тиісінше түзету қажет.

Капецитабин мен Р450 цитохромының 2С9 изоэнзимі арқылы метаболизденетін препараттардың өзара әрекеттесуін анықтап білуге арналған арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Сондықтан капецитабинмен бірге тағайындау сақтықты қажет етеді.

Капецитабинді фенитоинмен бір мезгілде пайдаланғанда оның қан плазмасындағы концентрациясының артқаны байқалады. Бұл өзара әрекеттесуінің механизмін, капецитабиннің Р450 цитохромының 2С9 изоэнзимдері жүйесін бәсеңдететіндігімен түсіндіруге болады. Егер емделуші фенитоинді капецитабинмен бір мезгілде қабылдаса, оларда фенитоиннің қан плазмасындағы концентрациясын бақылау керек.

Қауіпсіздігі мен тиімділігі жөніндегі барлық мәліметтер капецитабинді тамақтан кейін 30 минуттан соң қабылдаған зерттеуге қатысушыларынан алынғандықтан, бұл басқа емделушілер үшін де ұсынылады.

Құрамында алюминий және магний гидроксиді бар антацидтер, капецитабин мен оның бір метаболитінің (5'-ДФЦР) плазмадағы концентрацияларын болар-болмас арттырған; негізгі үш метаболитіне (5'-ДФУР, 5-ФУ және ФБАЛ) олар әсер етпеген.

Лейковорин Экансия® мен оның метаболиттерінің фармакокинетикасына әсер етпейді, бұл онкологиялық науқастарда капецитабинді лейковоринмен бірге қабылдау кезіндегі фармакокинетикасын зерттеуде расталған. Алайда лейковорин Экансиияның® фармакодинамикасына әсер етеді және оның уыттылығы лейковорин бар кезде күшеюі мүмкін.

Соривудиннің ДПТ бәсеңдетуінен туындайтын соривудин мен 5-ФУ арасындағы клиникалық маңызды өзара әрекеттесу фторпиримидиндердің уыттылығының фатальді күшеюіне алып келеді. Сондықтан Экансияны® соривудинмен немесе бривудин сияқты оның химиялық аналогтарымен бір мезгілде қабылдауға болмайды.

Капецитабинмен және бевацизумабпен бірге оксалиплатинмен немесе онсыз біріктіріп емдеу кезінде, капецитабин мен оның метаболиттерінің, бос немесе байланысқан платинасының фармакокинетикасында өзгерістер байқалмаған.

Бевацизумабтың капецитабин мен оның метаболиттерінің фармакокинетикасы параметрлеріне клиникалық маңызды әсер жоқ.

Передозировка экансией в таблетках

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечение, угнетение костного мозга.

Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение их осложнений.
Жедел артық дозалануының симптомдары: жүрек айнуы, құсу, диарея, мукозит, асқазан-ішек жолының тітіркенуі және қан кету, сүйек кемігі қызметінің басылуы.

Емі: клиникалық симптомдарды түзетуге және олардың асқынуының алдын алуға бағытталған стандартты медициналық емдеу және демеу шаралары.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты, 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР). Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и следующего метаболита, 5-фторурацила (5-ФУ), влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальная концентрация Смакс капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и альфа–фтор-бета-аланина (ФБАЛ) составили соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Tmax равнялось 1,50, 2,00, 2,00, 2.00 и 3,34 часа, а AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг*час/мл, соответственно.

Капецитабин, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (главным образом, с альбумином), соответственно, на 54%, 10%, 62% и 10%.

Карбоксилэстераза печени осуществляет первое метаболическое превращение капецитабина в 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения 5-ФУ в дозе 600мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и альфа–фтор-бета-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Период полувыведения T ½ капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляют соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР на 1-ый и 14-й день не отличались. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35% и больше не возрастает. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер. Экскреция с мочой – 95,5%, с калом – 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика у пациентов особых групп пациентов

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс Карновского, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывают достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастазирующим поражением печени: у больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек: фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от КК. КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ –метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5'-ДФУР – непосредственный предшественник 5-ФУ.

Больные пожилого возраста: возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса: фармакокинетика капецитабина у больных негроидной расы не отличается от таковой у больных европеоидной расы.
Ішке қабылдағаннан кейін капецитабин жылдам және толығымен сіңеді, содан кейін оның 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) және 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР) метаболиттеріне өзгеруі жүреді. Бір мезгілде ас ішу капецитабиннің сіңу жылдамдығын азайтады, алайда 5'-ДФУР және келесі метаболиті, 5-фторурацилдің (5-ФУ) «концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданының (AUC) шамасына әсері елеусіз. Препаратты ас ішкеннен кейін 1250 мг/м2 дозада тағайындағанда 14-ші күні капецитабиннің, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ және альфа–фтор-бета-аланиннің (ФБАЛ) ең жоғарғы концентрациясы Смакс сәйкесінше 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 және 5,46 мкг/мл құраған. Ең жоғарғы концентрацияларына жету уақыты Tmax сәйкесінше 1,50, 2,00, 2,00, 2.00 және 3,34 сағатқа, ал AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 және 36,3 мкг*сағат/мл-ге тең болған.

Капецитабин, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР және 5-ФУ ақуыздармен (негізінен, альбуминмен), сәйкесінше 54%, 10%, 62% және 10%-ға байланысады.

Бауыр карбоксилэстеразасы капецитабиннің 5'-ДФЦТ-ға алғашқы метаболиттік өзгеруін жүзеге асырады, сосын ол негізінен бауырда және ісік тіндерінде болатын цитидиндезаминазаның әсерімен 5'-ДФУР-ға өзгереді. 5-ФУ үшін AUC, 5-ФУ 600мг/м2 дозада көктамыр ішіне сорғалатып енгізгеннен кейінгіге қарағанда 6-22 есе аз. Капецитабиннің метаболиттері 5-ФУ және 5-ФУ анаболиттеріне өзгергеннен кейін ғана цитоуытты бола түседі. Одан әрі 5-ФУ белсенді емес метаболиттері – дигидро-5-фторурацил (ФУН2), 5-фторуреидопропион қышқылы (ФУПҚ) және альфа–фтор-бета-аланин (ФБАЛ) түзе отырып катаболизденеді; бұл үдеріс белсенділігі реакция жылдамдығын шектейтін дигидропиримидиндегидрогеназаның (ДПД) әсерінен жүзеге асады.

Капецитабиннің, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ және ФБАЛ жартылай шығарылу кезеңі T ½ сәйкесінше 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 және 3,23 сағатты құрайды. Капецитабиннің, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР фармакокинетикалық параметрлерінде 1-ші және 14-ші күні айырмашылық болмаған. 5-ФУ AUC 14-ші күнге қарай 30-35%-ға артады және одан артық жоғарыламайды. Емдік дозалары ауқымында 5-ФУ қоспағанда, капецитабин мен оның метаболиттерінің фармакокинетикалық параметрлері дозаға тәуелді сипатта болады. Несеппен экскрециялануы – 95,5%, нәжіспен – 2,6%. Несептегі негізгі метаболиті ФБАЛ болып табылады, оған қабылданған дозасының 57%-ы келеді. Қабылданған дозасының 3%-ға жуығы несеппен өзгеріссіз күйде шығарылады.

Емделушілердің жекелеген топтарындағы фармакокинетикасы

Жынысы, емдеу басталғанға дейін бауырда метастаздардың болуы немесе болмауы, Карновский индексі, жалпы билирубин, сарысу альбуминінің концентрациясы, АЛТ және АСТ белсенділігі тоқ ішек обырымен науқастарда 5'-ДФУР, 5-ФУ және ФБАЛ фармакокинетикасына нақты әсер етпейді.

Бауырдың метастазданған зақымдануы бар науқастар: бауыр функциясының метастаздардан болған жеңіл және орташа дәрежелі бұзылуы бар науқастарда, капецитабин фармакокинетикасында клиникалық маңызды өзгерістер болмайды. Бауыр функциясының ауыр бұзылулары бар науқастардағы фармакокинетикасы жөніндегі мәліметтер жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылуы бар науқастар: өзгеріссіз препараттың және 5-ФУ фармакокинетикасы КК-ге тәуелді емес. КК 5'-ДФУР AUC шамасына әсер етеді (КК 50%-ға төмендегенде - AUC 35%-ға артуы) және ФБАЛ (КК 50%-ға төмендегенде AUC 114%-ға артуы). ФБАЛ –антипролиферативтік белсенділігі жоқ метаболит; 5'-ДФУР –5-ФУ тікелей ізашары.

Егде жастағы науқастар: жас шамасы 5'-ДФУР және 5-ФУ фармакокинетикасына әсер етпейді. ФБАЛ AUC 65 жастағы және одан үлкен науқастарда жоғарылаған (жастың 20%-ға артуы ФБАЛ AUC 15%-ға артуымен қатар жүрген), бұл бүйрек функциясының өзгеруінен болуы ықтимал.

Нәсіл: негроид нәсілді науқастардағы капецитабиннің фармакокинетикасының европеоид нәсілді науқастардағы осындайдан өзгешелігі жоқ.

Фармакодинамика

Капецитабин – производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как in vivo превращается в 5-ФУ, который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше, чем в прилежащих здоровых тканях, в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – в среднем 21,4 (3,9-59,9), соотношении его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8,9 (3,0 – 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает воспроизведение РНК и синтез белка.
Капецитабин – фторпиримидин карбаматының туындысы, ісік тінінде белсенділенетін және оған селективті цитоуытты әсер беретін пероральді цитостатик. In vitro капецитабиннің цитоуыттылық әсері жоқ, ал in vivo 5-ФУ-ға өзгереді, ол ары қарай метаболизмге ұшырайды. 5-ФУ түзілуі ісік тінінде ісіктің ангиогендік факторы - тимидинфосфорилазаның (дТдФазаның) әсерінен жүзеге асады, бұл 5-ФУ организмнің сау тіндеріне жүйелі әсерін төмендетеді. Капецитабиннің 5-ФУ-ға бірізді ферменттік биоөзгерісі айналасындағы сау тіндерге қарағанда, препараттың ісік тіндерінде жоғарырақ концентрацияларын қалыптастырады. Капецитабинді тоқ ішек обырымен науқастарға пероральді тағайындағаннан кейін ісік тініндегі 5-ФУ концентрациясы айналасындағы сау тіндерге қарағанда 3,2 есе жоғары болған. Ісік тініндегі және плазмадағы 5-ФУ концентрациясының арақатынасы – орташа алғанда 21,4 (3,9-59,9), оның сау тіндердегі және плазмадағы концентрацияларының арақатынасы – 8,9 (3,0 – 25,8). Біріншілік колоректальді ісіктегі тимидинфосфорилаза белсенділігі айналасындағы сау тінерге қарағанда 4 есе жоғары.

Сүт безінің, асқазанның, тоқ ішектің, жатыр мойнының және аналық бездердің обырымен науқастардағы ісік жасушаларында 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) 5-ФУ-ға айналдыруға қабілетті тимидинфосфорилаза сәйкесінше сау тіндерге қарағанда көп болады.

Сау жасушалар да, ісік жасушалары да 5-ФУ-ды 5-фтор-2-дезоксиуридин монофосфат (ФдУМФ) пен 5-фторуридин трифосфатқа (ФУТФ) метаболиздейді. Бұл метаболиттер екі түрлі механизм арқылы жасушаларды зақымдайды. Біріншіден, ФдУМФ және фолаттық кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат тимидилатсинтазамен ковалентті байланысқан үшіншілік кешен түзе отырып байланысады. Бұл байланыс урацилден тимидилаттың түзілуін бәсеңдетеді. Тимидилат тимидин трифосфаттың қажетті ізашары болып табылады, ол өз кезегінде ДНҚ синтезі үшін аса маңызды, сондықтан бұл заттың жеткіліксіздігі жасушалық бөліністің бәсеңдеуіне алып келуі мүмкін. Екіншіден, РНҚ синтезі үдерісінде ядроның транскрипциялық ферменттері оған уридин трифосфаттың (УТФ) орнына қателесіп ФУТФ қосып жіберуі мүмкін. Бұл метаболитік «қате» РНҚ қайта жаңғыртылуы мен ақуыз синтезін бұзады.

Упаковка и форма выпуска

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой или из пленки поливинилхлоридной /поливинилдихлорид-ной и фольги алюминиевой. По 6 или 12 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
10 таблеткадан алюминий фольгадан немесе поливинилхлоридті /поливинилдихлоридті үлбір мен алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салынған. 6 немесе 12 пішінді ұяшықты қаптамадан медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған пәшкеге салады.